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【前沿】康铁邦团队发现新的外泌体通路

2020/9/22 16:07:00  来源:   阅读数:267

 

外泌体存在于各种生物体液中,通过其携带的蛋白质、核酸、脂质和代谢物等来发挥细胞间通讯功能,参与多种生理和病理过程。

在内体转变为成熟多囊泡内体的过程中,内体膜向腔内出芽形成腔内囊泡,成熟多囊泡内体与细胞膜融合释放腔内囊泡到细胞外,即形成外泌体。目前认为内体膜出芽形成腔内囊泡主要通过转运必需内体分选复合体,但在转运必需内体分选复合体缺失的细胞中,仍然可以观察到成熟多囊泡内体内部存在腔内囊泡,表明细胞中存在转运必需内体分选复合体非依赖的腔内囊泡形成方式。

转运必需内体分选复合体分选泛素化的EGFR(表皮生长因子受体)进入成熟多囊泡内体形成腔内囊泡来促进EGFR的溶酶体降解,是MVE(多囊泡胞内体)通路上膜蛋白分选进入内体溶酶体降解的经典模型。但EGFR在多种癌症中经常积累并伴随着突变,且存在于癌细胞系和癌症病人血清来源的外泌体中。这个现象表明分选EGFR进入腔内囊泡走向外泌体分泌的通路可能不同于转运必需内体分选复合体。

华南肿瘤学国家重点实验室康铁邦团队发现:RAB31Q65L可驱动EGFR(泛素化或非泛素化)内吞进入细胞,定位到膨大的CD63阳性MVEs而不进入溶酶体,FLOTs是RAB31Q65L驱动EGFR外泌体形成的效应因子,脂筏结构的组分胆固醇和神经酰胺是该过程中所必需的。同时,RAB31招募TBC1D2B到MVEs表面失活RAB7,从而抑制MVEs和溶酶体的融合、促进MVEs和细胞膜融合释放腔内囊泡形成外泌体。反过来,EGFR通过磷酸化RAB31的三个位点酪氨酸,磷酸化的RAB31具有和激活型RAB31Q65L相同的功能。这三个酪氨酸位点的突变体RAB313YF不能驱动EGFR进入MVEs内部,同时显著减少EGFR外泌体的产生。更重要的是,这个RAB31-FLOTs通路也可能适用于其他多种受体酪氨酸激酶进入MVEs形成腔内囊泡及相应的外泌体。
 
总之,这项工作非常有意义,揭示了一类新型exosome产生的机制,尤其是很多年大家都观察到了flot和ceramide参与ESCRT不同的exosome,这篇论文诠释了这一类exosome是怎么产生的:由RAB31标记并控制的转运必需内体分选复合体非依赖的外泌体通路,提升了学界目前对外泌体生物发生的认识和理解。此项研究成果于2020年9月21日,以Article形式在线发表于国际著名学术期刊《细胞研究学》(Cell Research),该期刊影响因子为20.51。

RAB31标记并控制外泌体通路的作用模式图

据悉,魏灯辉助理研究员、詹伟祥博士和高瑛博士为共同第一作者,康铁邦教授为通讯作者。该课题得到国家重点研发计划、基金委重点项目和中山大学中央高校基本科研业务费等资助。

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