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PNAS | 夏小俊/吴钧课题组合作开发新型mRNA肿瘤疫苗

2021/2/8 15:03:40  来源:   阅读数:684
来源:BioArt
在与新冠病毒的战争中,欧美快速批准的两款mRNA疫苗因为其快速高效的特点得到了极大关注【1】。而事实上,成功开发这两款mRNA疫苗的Moderna和BioNTech公司在此前已经在mRNA疫苗(尤其是肿瘤疫苗领域)深耕多年,并已经开展了多个临床试验【2,3】。在目前的基础与临床实验研究中,以体外合成的mRNA作为抗原组分的肿瘤疫苗来诱导抗肿瘤免疫治疗肿瘤方面显示出巨大的潜力【4,5】。该类肿瘤疫苗可以利用机体内的抗原提呈细胞的翻译功能将mRNA表达成相应的肿瘤抗原蛋白短肽,并刺激抗原提呈细胞对抗原进行加工处理及提呈并激活T细胞免疫,从而诱导机体产生特异性的抗肿瘤免疫反应。由于mRNA的易降解特点及自身理化特征,需要特殊的递送工具将其输运到人体特定的部位/器官发挥功效。然而,目前用于mRNA递送的载体如脂质纳米材料或腺病毒等仍不够安全有效,并且仍需要佐剂成分来激活机体免疫,使得其制备和效率受到了限制。因此mRNA肿瘤疫苗的发展急需更加安全有效的功能递送载体。

近日,PNAS杂志上发表了华南肿瘤学国家重点实验室夏小俊课题组和中山大学生物医学工程学院吴钧课题组合作的研究论文“Delivery of mRNA vaccine with a lipid-like material potentiates antitumor efficacy through Toll-like receptor 4 signaling”该研究报道了一类阳离子类脂材料C1作为抗原编码mRNA的纳米递送载体,能够高效递送和表达编码肿瘤抗原的mRNA,同时纳米载体自身能够激活抗原提呈细胞的天然免疫受体信号,实现作为mRNA递送载体和“自身佐剂”的双重功能;以C1递送编码肿瘤抗原的mRNA的纳米肿瘤疫苗在多种动物肿瘤模型上取得了良好的预防和治疗效果。


本研究中,作者通过将PAMAM树枝状聚合物作为主要原料并分别与不同链长度的1,2-环氧己烷进行开环反应,得到一系列的阳离子类脂类物质,将得到的材料与mRNA通过自组装制成类脂纳米疫苗颗粒;随后通过体外抗原提呈实验,筛选出了带有12碳尾的C1材料,能够高效的将编码抗原的mRNA递送到树突状细胞中并刺激树突状细胞将mRNA翻译成抗原肽并提呈给T细胞,诱导T细胞的激活(图1)。与此同时,以C1为基础的类脂质纳米疫苗颗粒自身可以通过活化树突状细胞的Toll样受体4 (TLR4)信号通路促进树突状细胞中IL-12等I类细胞因子的表达与分泌,从而促进树突状细胞的激活与抗原提呈的能力。最后,作者利用多种小鼠肿瘤模型验证C1 mRNA肿瘤疫苗的体内抗肿瘤效果;结果显示在肿瘤预防与治疗模型中,C1 mRNA疫苗均展示出显著的抗肿瘤效果,并且显示了良好的生物安全性。


图1. mRNA纳米肿瘤疫苗作用模式图

总的来说,该研究利用体外抗原提呈的细胞筛选系统进行筛选,发现一种类脂材料C1同时具有高效的mRNA递送/表达功能和激活树突状细胞天然免疫信号的“自身佐剂”特性,并基于此开发了一种新的基于类脂材料C1的mRNA纳米肿瘤疫苗,为治疗不同类型肿瘤提供一种潜在的新型免疫疗法,并为依赖于mRNA递送的传染病疫苗和基因治疗方法提供了有效的递送载体及设计思路。目前研究人员正在测试基于C1递送体系的新冠mRNA疫苗研发。

该论文第一作者为张红侠博士及游欣如博士,通讯作者为夏小俊教授及吴钧教授。

原文链接
https://doi.org/10.1073/pnas.2005191118


参考文献



1.Dolgin E (2021) How COVID unlocked thepower of RNA vaccines. Nature589(7841):189-191.
2.Richner JM, et al. (2017)Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection. Cell168(6):1114-1125 e1110.
3.Sahin U, et al. (2020) An RNAvaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma.Nature 585(7823):107-112.
4.Sahin U, Kariko K, & Tureci O (2014) mRNA-basedtherapeutics--developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov 13(10):759-780.
5.Pardi N, Hogan MJ, & Weissman D (2020) Recent advances in mRNAvaccine technology. Curr Opin Immunol65:14-20.

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