结直肠癌是全球发病率排名第三的恶性肿瘤，每年新发病例超过180万，死亡病例超过91万。深入探索结直肠癌基因组分子特征，是未来转化医学研究、开发新治疗靶点、进而改善结直肠患者预后的关键基础。近些年，以癌症基因图谱（TCGA）为代表的多个大规模的基因组、多组学研究队列很大程度地探索了结直肠癌的基因组重要特征，为认识肠癌的发病机制提供有力参考。
但遗憾的是，这些研究队列或主要由西方人群队列组成、或基于临床的基因Panel检测（有限的基因数目）、或较小的研究样本队列。因此，缺乏更全面系统的、以中国人群为主的结肠癌基因组临床关联分子特征研究以及可以用于临床的分子分型体系。此外，线粒体基因组也是基因组的重要组成部分，而结直肠癌线粒体基因组特点与染色体基因组变异的关系、及其与肠癌患者临床特征的联系也缺乏系统的研究。
2022年4月29日，华南肿瘤学国家重点实验室徐瑞华主任、王峰教授团队在《Nature Communications》在线发表了题为《1015例外显子组综合分析揭示肠癌临床相关分子表型》（Comprehensive profiling of 1015 patients’ exomes reveals genomic-clinical associations in colorectal cancer）的论文。
该研究对1015例中国结直肠癌的患者的肿瘤组织和配对癌旁组织进行了高深度的全外显子组测序（WESplus），系统全面地解析了结直肠癌的核基因组变异事件、免疫原性特征以及线粒体基因组特点，并基于基因组分子特征建立了多种分子分型。研究还结合队列中丰富的临床资料信息，深度探索了结直肠癌分子特点与患者临床特征的关联性、鉴定了多个重要的分子指标。因此，本研究拓展了对我国人群肠癌基因组认知的同时，为肠癌生物标志物探索以及新治疗靶点的开发提供了重要的数据资源。
在人群构成上，本研究队列相比于肿瘤基因图谱的肠癌队列，具有更高比例的左半肠癌、直肠癌、转移性结直肠癌，以及更低的中位患病年龄。基因组分析发现中国结直肠癌患者的中位肿瘤突变负荷为1.74 Muts/Mb (0-339.7)，超突变人群占总人群的7.09%。此外，超突变的结直肠癌的拷贝数变异（CNV）负荷显著低于非超突变患者。基于整合了多个不同原理的显著突变基因（SMG）检测算法，共鉴定了46个结直肠癌高置信度的显著突变基因，其中有8个基因未在既往研究中报道过，其突变发生在14.9%的结直肠癌人群中。
肠康队列临床资料概览
利用全外显子鉴定的体细胞突变和拷贝数变异事件，研究团队进一步采用非监督的聚类方法将结直肠癌患者分为四个分子亚型，包括超突变型（HM），基因组稳定型（GS），染色质不稳定型-高危（CIN-HR）以及染色质不稳定型-低危（CIN-LR）。研究团队将这个分型命名为“中肿分型”。
其中，超突变型具极高的突变负荷，是已知肠癌基因组中存在的重要特征，在四型患者中预后最好；染色质不稳定型-高危具有高拷贝数变异负荷、主要携带10q21.21、7q11.1等区段扩增的特点，在四型患者中预后最差，具且有较高比例的IV期患者；染色质不稳定型-低危患者同样具有高拷贝数变异负荷，但与染色质不稳定型-高危携带的高频CNV事件不同，其主要携带20q扩增，预后介于超突变型和染色质不稳定型-低危之间；基因组稳定型具有低突变负荷和低拷贝数变异，预后与染色质不稳定型-低危相当。
结直肠癌的基因组分子分型
值得一提的是，研究团队在肿瘤基因图谱(TCGA)的数据中也验证了这一分型。因此，这部分解析了染色质不稳定型结直肠癌分子特征和临床特点的异质性，鉴定了可区分染色质不稳定型的分子事件10q21.21扩增，有望成为结直肠癌基因组分子分型的重要补充，为其个性化精准治疗和临床预后判断提供指导。
既往研究发现，线粒体基因组不稳定广泛存在各个肿瘤中，且与肿瘤发生发展有重要的关系。本研究针对这一主题，围绕WESplus可捕获线粒体基因组全长的特殊性，全面解析了结直肠癌的线粒体基因组异常情况。结果发现，66%的结直肠癌患者携带有线粒体基因的突变，而在所有的线粒体编码基因中，突变频率最高的三个基因为ND5（15%），CYB（13%）以及ND4（11%）。此外，研究基于WES的数据定义了线粒体基因组拷贝分数（mScore），并且发现mScore与结直肠癌患者的预后高度相关，携带高线粒体拷贝分数（mScore-High）患者的预后显著差于携带低线粒体拷贝分数（mScore-Low）的患者。最后，研究团队在使用qPCR技术简化了线粒体基因组拷贝分数的应用，并验证了其对于预测结直肠癌患者预后的意义。
结直肠癌线粒体基因组拷贝数可作为肠癌预后预测新指标综上，本研究建立了超过千例的具有长期随访临床资料的结肠癌人群全外显子组数据队列。研究团队利用丰富的生物信息学数据分析方法，对中国人群的结直肠癌进行了全面的基因组分子表型和临床关联研究，利用多个维度的基因组分子特征构建了肠癌临床相关的分子分型（“中肿分型”），为深入理解结直肠癌的发生发展机制和推进结直肠癌的临床精准诊疗提供了重要的数据及理论支持。
华南肿瘤学国家重点实验室徐瑞华主任、王峰教授为论文的共同通讯作者，赵齐副研究员、王峰教授、陈衍行博士以及海普洛斯生物科技有限公司陈实富博士为论文的共同第一作者。