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武远众、康铁邦团队发现膀胱癌治疗新策略

2024/4/3 16:59:53  来源:   阅读数:884

膀胱癌(BC)是最常见的肿瘤之一,其特征是复发率高且缺乏靶向治疗方案。

2024年3月25日,华南恶性肿瘤防治全国重点实验室武远众及康铁邦作为共同通讯作者,在Advanced Science在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文(点击文末阅读原文查看),该研究使用CRISPR-Cas9文库筛选报告了含YEATS结构域的蛋白4(YEATS4),这是膀胱癌细胞保持活性的重要基因。HUWE1是一种E3连接酶,蛋白质稳定性调节剂筛选试验发现其负责YEATS4泛素化和蛋白酶体降解。

KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用,从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4和KAT8的蛋白水平呈正相关,而这两种蛋白的高水平与膀胱癌患者的总生存期密切相关。重要的是,KAT8抑制剂MG149抑制YEATS4乙酰化可降低YEATS4乙酰化,降低细胞活力,并使膀胱癌细胞对顺铂治疗敏感。该研究揭示了KAT8/YEATS4轴在膀胱癌细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用,有可能为膀胱癌患者提供一种新的治疗策略。

 

膀胱癌(BC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率逐年增加。尽管对膀胱癌标本中基因突变(如FGFR3、p53和染色体改变)的鉴定推动了膀胱癌治疗的发展,但仍然缺乏特异性靶向治疗方案。基于顺铂(DDP)的联合化疗已成为侵袭性或转移性膀胱癌患者的重要辅助治疗手段,但大多数膀胱癌患者会逐渐对DDP产生耐药性。因此,迫切需要为膀胱癌确定新的治疗靶点。

由于具有保守的YEATS结构域,含YEATS结构域的蛋白质往往发挥重要的生物学作用,其最近被鉴定为组蛋白乙酰化的新型编码器。人类有4种含酵母结构域的蛋白质,包括AF9、ENL、YEATS4和YEATS2。特别是ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。诱导ENL蛋白降解或靶向ENLYEATS结构域将引发致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低,表明YEATS蛋白可能是癌症治疗的潜在靶点。

 

YEATS4对膀胱癌细胞的生长至关重要

YEATS4也被称为GAS41,最初在胶质母细胞瘤中发现其扩增趋势。新的研究表明,YEATS4对细胞存活、细胞生长和p53途径调节至关重要。尽管认识到YEATS4在癌症中的关键作用,但对YEATS4在癌症中的调控机制仍了解甚少,无法制定相应的蛋白靶向治疗策略。该研究证明了组蛋白乙酰转移酶KAT8对YEATS4的乙酰化削弱了其与E3连接酶HUWE1的结合,稳定YEATS4并促进膀胱癌肿瘤生长,靶向KAT8/YEATS4轴抑制肿瘤生长使膀胱癌细胞对顺铂敏感。

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