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FLT3/ITD 突变急性髓细胞白血病的糖酵解活性增高以及抗代谢靶向治疗意义

2017-7-31 9:00:41  来源:   阅读数:616

       临床研究资料表明,约30%急性髓细胞白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)病人携带 Ⅲ 型受体酪氨酸激酶 FLT3 的 ITD 突变(内部串联重复突变,Internal Tandem Duplication)。FLT3/ITD 通常预示疾病极差预后,并与耐药复发有重大关联。目前 AML 药物治疗仍以毒性较高的传统化疗为主,同时临床试验的 FLT3 的靶向抑制剂单药疗效有限。

       为进一步探索这部份难治性 AML 的特性,寻找针对该疾病的高效低毒治疗新策略,该研究探讨了 FLT3/ITD 突变白血病细胞的代谢特性及其赖以生存的生化基础。我们发现 FLT3/ITD 激活了位于线粒体的糖酵解酶 Hexokinase,糖酵解活性增高同时,磷酸化的 Hexokinase 结合线粒体膜上控制细胞凋亡的关键蛋白复合体 transmembrane potential pore,从而促进白血病细胞存活与抗凋亡能力。动物实验与临床样本实验显示,抑制糖酵解活性特异性杀伤 FLT3/ITD 突变细胞并显著延长 FLT3 靶向抑制剂用药动物的生存期。我们的研究首次发现了常见突变癌基因 FLT3/ITD 调节白血病细胞代谢的机制与糖酵解酶作为携带该突变基因白血病细胞赖以生存的关键靶点。

       该成果提示,肿瘤代谢通路作为诊断标志物与抗肿瘤代谢药物研发的良好应用前景。目前,课题组致力于建立脂肪代谢、三羧酸循环、氨基酸代谢、糖酵解等肿瘤重编程代谢图谱,并开展针对该异常代谢的化合药物研发,期望在肿瘤代谢以及抗肿瘤代谢自主创新药物研究领域取得重要突破。


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