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刘强、黄慧强团队在 Nature Medicine 发表 NK/T 淋巴瘤突破性研究成果

2018-1-15 16:31:51  来源:   阅读数:294

       来自中山大学、大连医科大学、大连理工大学等处的研究人员国际上首次发现了 NK/T细胞淋巴瘤中常见致死性并发症——“噬血综合症”的发病新机制,并探讨和验证了控制“噬血综合症”的治疗策略,研究成果于2018年1月1号发表在国际顶级医学杂志《Nature Medicine》上。该研究主要由中山大学、大连医科大学刘强教授团队,中山大学附属肿瘤医院内科黄慧强教授团队,大连理工大学杨永亮教授团队通力合作完成。

结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤(以下简称“NK/T细胞淋巴瘤”)是具有特殊临床表现、特殊细胞形态和免疫表型的非霍奇金淋巴瘤,在西方国家中发病率极低,而在亚洲特别是中国发病率较高,在所有淋巴瘤亚型中比例可达6%,因此,中国的 NKT 淋巴瘤比例在全球各国最高。 近年来对于早期 NK/T 细胞淋巴瘤的治疗取得了明显进步,经放化疗后早期患者的5年总生存率可达70%-80%。仍而晚期或非鼻咽的患者预后差,5年生存率仅为7%-31%,且部分患者病情发展极为迅速,容易并发“噬血综合症”。

  “噬血综合症”是以过度炎症反应为特征的一种临床综合症,按发病机制可分为原发性(家族性)和获得性(感染以及恶性肿瘤等原因)两种类型,而 NK/T 细胞淋巴瘤是最易并发获得性“噬血综合症“的恶性肿瘤类型。目前对于 NK/T 细胞淋巴瘤合并“噬血综合症”的发病机制尚不明确,也缺乏有效的治疗手段,“噬血综合症”发生后病人的平均中位生存时间仅为1-2个月,几乎所有病人最终以死亡告终。因此,深入研究这类疾病的发病机制并探讨其控制策略是当下 NK/T 淋巴瘤的研究热点内容,具有非常重要的现实临床意义。

  该研究利用高通量测序技术联合质谱分析平台,在88例 NK/T 细胞淋巴瘤病人的肿瘤样品中发现17例样品的 ECSIT(Evolutionarily Conserved Signaling Intermediate in Toll pathways)基因存在 V140A(第140位缬氨酸(Val)突变为丙氨酸(Ala))的突变。

  ECSIT 基因的 V140A 突变导致肿瘤细胞的 NF-κB 信号通路持续激活,并分泌多种细胞因子。研究发现,V140A 突变型 ECSIT 激活 NF-κB 信号通路主要通过促进钙结合蛋白 100A8 和 S100A9 形成稳定的二聚体并增强 NADPH 氧化酶的活性而完成。

  肿瘤细胞 NF-κB 信号通路激活后分泌的炎症因子(主要为 TNFα 和 IFNγ)会进一步促进肿瘤周围巨噬细胞的激活并分泌大量细胞因子,形成“细胞因子风暴”。随后,利用 CRISPR/Cas9 技术构建了 ECSIT V140A 点突变的小鼠模型和肿瘤移植模型验证了这一结果。

  进一步的临床前研究发现,地塞米松和沙利多胺的联合用药能有效抑制 ECSIT V140A 突变引起的过度炎症反应。在两例 NK/T 细胞淋巴瘤合并“噬血综合症”的病人中,地塞米松和沙利多胺可产生协同作用,联合用药显示出较好的疗效,初步验证这一治疗方案在控制“噬血综合症”中的可行性;后续的临床深入研究正在准备中。

  该研究成果是 NK/T 细胞淋巴瘤以及肿瘤相关”噬血综合症,HLH ”领域的重要突破,有助于了解 NK/T 细胞淋?%8? ?~p??B98?发”噬血综合症”的遗传机制,并初步验证了控制这一致死性并发症的治疗可能策略,为将来临床解决这一世界难题奠定了新的理论基础。

  研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、教育部、广东省自然科学基金委、中山大学“5010”项目等的资助。

 
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