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高嵩教授团队解析了人类MFN1片段的晶体结构并提出线粒体外膜融合机制的模型

2017-2-14 10:50:58  来源:   阅读数:790
  高嵩教授课题组解析了MFN1片段在不同GTP水解状态下的晶体结构,阐明了MFN1水解GTP的机制,并提出了MFN1介导线粒体外膜栓连的模型。这为进一步阐明线粒体外膜的融合机制以及线粒体形态的变化和相应生理功能的正常发挥之间的关系提供了研究基础。同时,还为研究相关神经退行性疾病和癌症的发病机制以及干预手段提供了信息。该研究成果于2017123日在线发表于英国《自然》杂志(Nature)。
 
细胞是人体结构和功能的基本单位。人体由几十到几百万亿个细胞组成,其中绝大多数细胞中都含有一种名为“线粒体”的重要“器官”(细胞器),它是细胞的“能量工厂”。人们吸入的氧气分子最终会被逐级运输到线粒体上,通过一系列化学反应为生命活动提供能量。
这种细胞器恰如其名,有时呈线状,有时呈颗粒状,形态会一直变化,还会融合和分裂,以适应细胞中正常的生理功能。其中,线粒体间的融合作用可以保持“能量工厂”的高效产出。如果这个环节出现问题,细胞中的线粒体就会呈现出碎裂的状态,从而使细胞的健康受到严重影响。相应的,人体会因此患上各种疾病,例如多种神经退行性疾病,糖尿病,以及胃癌,肝癌,乳腺癌等肿瘤。
线粒体的融合是依赖一种名为mitofusin的蛋白质“机器”实现的。人体中的mitofusin包含MFN1MFN2两个构造极为相似的成员。这种机器锚定在线粒体的表面上,通过使用一种名为“三磷酸鸟苷”(GTP)的小分子化合物“燃料”来实现不同线粒体的对接和融合。Mitofusin机器有时会因为基因突变而出现某个“零件”的故障,进而导致线粒体融合障碍,以及相关人类疾病的发生。此前,人们对mitofusin的构造并不了解,它有哪些关键的零件,以及这些零件是如何共同作用的,一直没有答案。
 

五年前,高嵩教授课题组决定攻克这个科学难题。解决难题的一个关键在于尺度,因为mitofusin机器太小了。多小呢?人的头发丝直径大约在80微米(不到十分之一毫米);细胞的平均直径是20微米,可以用一般的显微镜观察;线粒体的平均直径大约是0.5微米(500纳米),需要用高级的荧光显微镜或电子显微镜观察;mitofusin机器的直径不到10纳米,光学显微镜已经无能为力了;而要了解其关键零件的信息,必须在0.1纳米,也就是所谓的原子尺度上进行观察。这个尺度是头发丝的八十万分之一!所以课题组需要用到一种称为“X射线晶体衍射”的技术来进行研究。所使用的X射线源来自于电子同步辐射经过处理后形成的一束极细的,极高亮度的X光(与我们平时见到的拍胸透的X光机是大不相同的)。此外,研究者还需要采用一系列技术手段,使mitofusin形成像白糖和食盐一样的晶体(但是体积只有它们的千分之一到万分之一),才能进行衍射实验。

  最后,课题组研究者们终于观察到了mitofusin机器的细微结构,并发现它通过消耗GTP燃料可以调节自身的构造,并两两“吸附”在一起。这样,不同线粒体上的mitofusin机器可以通过这种作用把线粒体聚集在一起并发生融合(图一)。而如果某些零件出了问题,mitofusin就无法完成自身构造的调节,也就无法介导线粒体的融合了。这项研究成果解释了一个极为重要的基本生命活动的过程。了解这些信息,对于人们探索相关疾病的具体成因并开发相应的临床干预手段有重要的指导作用。
 
                               Mitofusin的结构以及相互“吸附”的原理图
 
  该研究成果于2017123日在线发表于顶级科研期刊《自然》杂志(Nature)。文章的第一作者是2014级博士生曹雨露,通讯作者是高嵩教授。加州理工大学(Caltech)的David Chan教授和Shuxia Meng参与了该研究项目。X射线晶体衍射实验是在上海光源完成的。项目获得了国家自然科学基金,科技部973计划,广东特支计划,以及华南肿瘤学国家重点实验室的支持。
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