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再获突破!徐瑞华教授团队通过前瞻性研究探明这类基因突变患者免疫治疗疗效

2024/9/3 19:09:05  来源:   阅读数:2286

2024年9月2日,中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授团队在《信号转导和靶向治疗》(Signal Transduction and Targeted Therapy)在线发表了题为“一项特瑞普利单抗用于聚合酶ε和δ基因(POLE/POLD1)突变的晚期实体瘤患者的II期临床研究”的文章(点击阅读原文查看)。

 

这项前瞻性II期临床研究探明了POLE/POLD1基因突变的泛瘤种人群接受PD-1单抗治疗的疗效,提示免疫治疗在POLE/POLD1外切酶结构域内突变肿瘤中有较好的应答;尽管在POLE/POLD1非外切酶结构域突变肿瘤的缓解率较低,但仍实现了良好的疾病控制率。

恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重大疾病。随着免疫治疗的兴起和发展,抗肿瘤治疗已经进入了一个新的时代。以PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗为主的免疫检查点抑制剂在不同的瘤种取得了瞩目的疗效,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等。但免疫治疗总体有效率仍然偏低,且在特定人群中的疗效要显著优于其他人群。因此,寻找免疫治疗的疗效预测标志物进而筛选治疗敏感人群成为了临床上的难题。

DNA聚合酶ε和δ在DNA的复制、修复过程中具有重要作用,编码它们的基因POLE和POLD1突变可导致DNA修复缺陷及致癌。徐瑞华教授、王峰教授团队前期通过大数据联合分析,首次发现POLE/POLD1基因突变可以作为除微卫星高度不稳定以外泛瘤种预测免疫治疗生存获益的新指标,相较于野生型患者,POLE/POLD1突变的患者对免疫治疗应答更显著,同时率先提出携带核酸外切酶结构域外非同义突变的患者仍可从免疫治疗中获益。随后,POLE/PODL1基因突变被国内外权威指南包括美国NCCN指南、中国CSCO指南以及CACA指南写入结直肠癌免疫治疗推荐检测指标。

目前仍缺乏针对POLE/POLD1无论突变位置与类型的泛瘤种免疫治疗前瞻性临床研究。因此,团队开展了针对POLE/POLD1突变的实体瘤患者接受特瑞普利单抗治疗的II期临床研究,通过前瞻性研究探索该人群对免疫治疗的应答。

该研究为一项单臂、开放标签、II期临床研究,共纳入了15例标准治疗失败的携带POLE/POLD1基因体细胞/胚系突变的实体瘤患者,涵盖了结直肠腺癌、肉瘤、肾髓质癌、恶性外周神经鞘瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、肝细胞癌。患者均接受了特瑞普利单抗单药治疗。研究的主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点为疾病控制率、总生存期、无进展生存期、安全性等。

研究结果显示,15例患者中有14例接受了治疗后的疗效评价,总客观缓解率为21.4%,疾病控制率为57.1%,患者的中位无进展生存和总生存期分别为2.5个月和17.9个月。突变位点位于核酸外切酶结构域内(POL-EDM)的患者,客观缓解率为66.7%(2/3),其中1例患者更是获得了肿瘤完全缓解;突变位于核酸外切酶结构域外(POL-non-EDM)的患者,客观缓解率为9.1%(1/11),但疾病控制率达到54.5%(6/11)。值得注意的是,4例同时携带POLE/POLD1和PBRM1基因突变的患者中,有3例(75%)患者获得了客观缓解。团队进一步通过数据库分析,发现POL/PBRM1共突变的患者,无论POLE/POLD1基因突变是否位于核酸外切酶结构域内,其肿瘤突变负荷及免疫浸润特征较单一POL或PBRM1基因突变均更为明显。这一发现提示,POL/PBRM1共突变可能是筛选免疫治疗应答患者的有效标志物。

 

免疫治疗在部分POLE/POLD1突变患者中取得显著疗效(a-b: 肾髓质癌患者,部分缓解;c-d:结肠癌患者,部分缓解;e-h:结肠癌患者,肿瘤完全缓解)

徐瑞华教授、王峰教授、史艳侠教授为该文章的共同通讯作者,金颖副主任医师、黄润杰博士研究生、关文龙副主任医师、王志强副主任医师、中山大学附属第五医院麦宗炯医师为该文章的共同第一作者。

通讯作者简介

 

徐瑞华

中国医学科学院学部委员,医学博士,中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长,华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任,教授,博士生导师。

中国临床肿瘤学会理事长,中国抗癌协会副理事长,中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员,中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员,中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员,《Cancer Communications》主编,研究生教材《肿瘤学》主编,本科生教材《临床肿瘤学》主编。

以通讯(或共同)作者在国际顶级期刊JAMA、The BMJ、Cell、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等发表SCI论文200余篇,连续2年入选科睿唯安(Clarivate Analytics)全球高被引科学家,连续6年入选中国高被引学者榜单。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖1项、省部级一等奖6项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。

 

王峰

教授、主任医师、研究员,中山大学肿瘤防治中心院长助理、内科主任,中肿甘肃医院副院长,UT MD Anderson肿瘤中心博士,国家杰出青年科学基金获得者,国家高层次人才。

中国抗癌协会青年理事会副理事长,中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员,广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员,广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员,中国临床肿瘤学会理事,中国临床肿瘤学会青委会常委。

长期致力于消化道肿瘤的临床诊疗及基础转化研究,主持国家自然科学基金国际(地区)合作与交流项目、面上项目等14项,参与863计划、国家重点研发计划等重大项目。以通讯或第一作者在Cell, Nature Medicine, Cancer Cell, JCO, JAMA Oncology, Ann Oncol等发表论文60篇。设计并牵头临床研究17项。荣获国家科技进步奖二等奖、教育部科技进步一等奖、中华医学会科技进步一等奖、教育部科技进步奖一等奖。荣获中国医学科学院“2022年度重要医学进展”奖、第六届科学探索奖、广东青年五四奖章等省部级奖项。曾多次受邀在ASCO年会、AACR年会、ESMO年会、CSCO年会等重大国际会议做口头报告。

 

史艳侠

医学博士,教授,主任医师,博士生导师。中山大学肿瘤防治中心内科副主任。

中国临床肿瘤协会(CSCO)理事,中国抗癌协会青年常务理事,中国老年保健协会理事,中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委、广东省抗癌协会CMUP专委会主委、广东省医学会肿瘤内科学分会主委等多个专业委员会,并担任广东省医学会临床研究专委会等多个专业委员会副主委。

以第一或通讯作者在高水平SCI杂志发表论文30余篇,主持科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目以及广东省科技厅重点国际合作项目等科研基金多项。以副主编身份参编教育部十三五规划教材《临床肿瘤学》,国内首部《遗传肿瘤学》以及《肿瘤疑难疾病诊治》,发起《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识》《中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识》等国家级指南共识指定4部,参与撰写国家级指南7项(乳腺癌3项,泌尿系统肿瘤4项)。

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