2024年2月26日，中山大学肿瘤防治中心（华南恶性肿瘤防治全国重点实验室）赵明、吕宁团队在《自然通讯》（Nature Communications）发表了题为“血清淀粉样蛋白A促进中性粒细胞糖酵解介导肝细胞癌抗PD-1治疗抵抗”的文章（点击阅读原文查看）。研究发现，肝脏源性血清淀粉样蛋白A（SAA）是促进肝细胞癌抗PD-1免疫治疗耐药的关键炎症因子，通过抑制SAA的分泌可有效改善PD-1免疫治疗的治疗抵抗，为临床肝癌免疫治疗耐药及联合治疗方案提供了基础科研证据。
肝细胞癌是一种严重威胁国民健康的恶性肿瘤，大多数患者在初诊时已进入不可手术切除的中晚期阶段。近年来，以抗PD-1/PD-L1治疗为基础的免疫检查点抑制剂在肝癌领域取得突破，显著提高了中晚期患者的生存率，已成为全球治疗指南推荐的首选治疗方案。然而，单药抗PD-1/PD-L1治疗的肿瘤有效率低于20%，通过联合抗血管生成或靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）药物可将反应率提升至30-40%左右，表明多数患者仍然存在免疫耐药问题，亟待探索相关耐药机制。
赵明、吕宁团队长期致力于肝癌免疫治疗耐药机制的基础和临床转化研究。前期成果揭示，肿瘤内血管内皮生长因子（VEGF）和纤维母细胞生长因子（FGF）的共同表达增加，以及肿瘤源性乳酸堆积，均为肝癌免疫抑制微环境形成的关键因素，并进一步探索和阐明了介导抑制微环境形成的具体机制。
基于前期的研究成果，研究团队继续深入挖掘免疫微环境在肝癌免疫治疗耐药中的作用。据文献报道，肿瘤患者外周血中炎症相关因子的水平与免疫治疗的效果紧密相关。其中，血清淀粉样蛋白A是体内的一种急性炎症蛋白，主要由STAT3通路激活的肝细胞分泌，参与调控多种肿瘤的免疫治疗疗效。研究团队通过分析临床样本，发现瘤旁血清淀粉样蛋白A表达水平在免疫治疗进展（PD）的患者中显著高于非进展（NPD）患者，且肿瘤组织与外周血中的血清淀粉样蛋白A水平存在正相关。
研究示意图
研究团队进一步对组织标本中的免疫细胞类群进行分析显示，瘤旁PD-L1+中性粒细胞数量与血清淀粉样蛋白A水平呈显著正相关，而CD8+T细胞的数量与血清淀粉样蛋白A水平呈显著负相关。深入分析发现，血清淀粉样蛋白A调控中性粒细胞的表型变化与糖酵解途径和STAT3通路的激活相关。体外实验明确了血清淀粉样蛋白A通过活化中性粒细胞的糖酵解途径，激活其LDHA/STAT3通路，进而上调PD-L1的表达；同时，血清淀粉样蛋白A还能促进中性粒细胞分泌肿瘤抑制素M（OSM），从而共同抑制CD8+ T细胞的细胞毒功能。体内实验，通过敲除小鼠肝细胞的Saa基因或使用血清淀粉样蛋白A中和抗体，均能够显著减少组织中PD-L1+中性粒细胞的数量，并增强CD8+T细胞的效应功能，进而有效地改善肝癌抗PD-1治疗的疗效。此外，考虑到血清淀粉样蛋白A是由STAT3通路激活的肝细胞分泌，研究团队还通过敲除小鼠肝细胞中的Stat3基因或使用STAT3通路抑制剂，发现也能够显著改善肝癌抗PD-1治疗的疗效。
研究发现，瘤旁肝细胞通过分泌血清淀粉样蛋白A调控中性粒细胞的表型极化，进而介导肝癌免疫治疗的抵抗。此外，由于血清淀粉样蛋白A在肝脏局部和外周血中的表达呈现正相关特征，有望为临床提供一种能够动态预测免疫治疗疗效的潜在血清学标志物。
本研究的顺利开展有赖于中山大学肿瘤防治中心良好的科研氛围和华南恶性肿瘤防治全国重点实验室优越的研究平台。同时，衷心感谢实验研究部夏小俊研究员团队的理论指导和技术支持，感谢实验研究部黄蓬教授、肝脏外科主任陈敏山教授的科学指导。
研究团队合影
通讯作者简介
赵明
中山大学肿瘤防治中心、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室教授，主任医师，博士生导师，微创介入治疗科师生党支部书记、科室副主任。探索并率先在学界运用肝动脉灌注化疗（FOLFOX方案）一线应用于晚期肝细胞癌领域，并写入了国家卫生健康委员会《原发性肝癌规诊疗指南》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌诊疗指南》，被韩国（KLCA）及日本JIS指南引用。执笔参与多项指南的制定，包括：2019、2021和2022年国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南》，2018、2020、2022版《中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌诊疗指南》，《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2021年版、2023年版）》，《TACE临床实践共识-ISMIO国际HCC专家协作组-2021》，《中国肝细胞癌肝动脉灌注化疗HAIC专家共识-2023英文版》等，以及肝癌MDT、转化、免疫领域等多项指南、共识的制定。作为第一负责人承担国家重点研发项目子课题、国自然面上项目多项，作为研究者发起多项临床研究、参与多项肝癌中晚期介入联合系统治疗国际多中心三期RCT研究。
中山大学肿瘤防治中心微创介入治疗科副主任医师，医学博士，硕士生导师。中国医师协会CCI-2022“中国介入新锐”获得者。主持开展国自然、省自然、中大5010临床研究等科研项目。以第一/共一或通讯作者在JCO、Nat Commun、Gut、J Hepatol、J Immunother Cancer、Euro J Cancer、Liver Cancer、Euro Radiol、J Am Coll Radiol、JVIR等发表研究论文。