2024年3月27日，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室方文峰教授团队针对表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌研究成果“EGFR突变上调CD47介导非小细胞肺癌巨噬细胞吞噬抑制和免疫逃逸机制的研究”（点击文末阅读原文查看）在线发表于著名权威期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）。本研究丰富和发展了EGFR突变型非小细胞肺癌的免疫逃逸和免疫微环境理论，为相关肿瘤的治疗提出了新的策略。
在亚洲肺腺癌患者中，超过半数存在EGFR突变，EGFR-TKI是该类患者最主要的治疗手段，但伴随治疗的进行，患者将出现不可避免的获得性耐药。耐药情况出现后，患者治疗选择有限，预后不佳。
近年来，免疫检查点抑制剂为晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来重大突破，但以表皮生长因子受体基因突变为代表的驱动基因阳性非小细胞肺癌既往一直被认为是免疫治疗的“禁区”。携带表皮生长因子受体突变的肺癌患者对常规的PD-1/PD-L1免疫检测点抑制剂治疗抵抗，甚至有超进展的风险，原因不明。
研究背景、分子机制及治疗策略开发示意图
基于以上背景，研究者对比了表皮生长因子受体突变型和野生型患者的免疫检查点相关分子特征，发现了CD47这一巨噬细胞吞噬相关分子在表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌中高表达。
不同队列转录组揭示EGFR突变与免疫检查点表达情况
CD47是免疫球蛋白超家族中的一种细胞膜蛋白，广泛表达于各种正常细胞表面，通过与巨噬细胞表面的受体信号调节蛋白α结合，产生抑制性信号通路，从而降低巨噬细胞吞噬活性，避免其对正常细胞的杀伤。
研究者通过细胞实验，构建表皮生长因子受体过表达与敲降体系，证实了表皮生长因子受体对CD47的主动调控作用，并进一步确认其通过MEK/ERK/c-Myc通路和PI3K/AKT/NFκB通路两条途径调控CD47。
通过肿瘤细胞和巨噬细胞的体外共培养体系，研究者发现了表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌细胞通过上调细胞表面CD47分子表达，让巨噬细胞“网开一面”，实现对巨噬细胞的吞噬抵抗。EGFR-TKI下调细胞表面CD47，CD47单克隆抗体阻断CD47，都可以激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。更重要的是，EGFR-TKI和CD47单克隆抗体的联合可以产生增效作用，大幅提升巨噬细胞的吞噬功能。
通过构建BALB/c nude小鼠皮下移植瘤模型，研究者发现了CD47单克隆抗体在表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌疗效更佳。这说明，通过选择合适的靶点，表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌同样有可能从免疫治疗中获益，甚至可能成为特定类型免疫治疗的优选人群。
研究者在CC10rtTA；TetO-EGFR-19del/T790M双转基因C57BL/6小鼠的肺原位诱导成瘤模型中，观察到PD-1单克隆抗体联合CD47单克隆抗体治疗表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌的协同增效作用有限，说明双免疫治疗联合方案仍然未能有效逆转表皮生长因子受体突变型病例抑制性的免疫微环境。
但是，研究者在BALB/c nude和C57BL/6小鼠模型中，共同观察到CD47单克隆抗体联合EGFR-TKI在表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌的治疗中明显增效。这说明EGFR-TKI和抗CD47抗体的联合治疗方案有望成为表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌患者的治疗新选择，为相关患者总生存期延长提供新的机会。在此研究发现的启示下，本中心牵头的EGFR-TKI联合抗CD47抗体新方案的临床研究正在计划启动中。
双转基因小鼠模型治疗示意图
本研究发现表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌通过主动上调CD47分子介导了肿瘤的先天性免疫逃逸。为表皮生长因子受体突变型肺癌患者提出了免疫治疗的新策略，也为CD47单克隆抗体的临床研发鉴定了更有潜力的获益人群。对于相关领域肿瘤免疫逃逸理论的丰富和临床免疫治疗策略的发展贡献了新的理论与实验基础。
中山大学肿瘤防治中心方文峰教授为论文的通讯作者，在读博士研究生胡力扬、庄伟涛为论文的共同第一作者。
通讯作者简介
方文峰
中山大学肿瘤防治中心主任医师、教授，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI、博士研究生导师，国家高层次人才项目青年人才，广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才，广东省杰出青年医学人才，广州市珠江科技新星，中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专业委员会委员，中国临床肿瘤学会(CSCO)鼻咽癌专业委员会委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员，广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员，广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员。
研究方向为肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究。主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）。在Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）、STTT、 Molecular Cancer、 Nature Communications、J Thorac Oncol、Clinical Cancer Research、JITC等期刊发表论文。
第一作者简介
胡力扬
肿瘤学在读博士，专注于肿瘤微环境和抗肿瘤免疫研究。
肿瘤学在读博士，斯坦福大学Visiting Student Researcher。作为第一/共同第一作者在Journal of Thoracic Oncology, Gastroenterology, Clinical Cancer Research, BMC Medicine等期刊发表研究论文。