华南肿瘤学国家重点实验室医学科学家发现EB病毒致癌的新机制

EB病毒研究有新进展！华南肿瘤学国家重点实验室医学科学家贝锦新和曾益新课题组首次发现NK/T细胞淋巴瘤中EB病毒的特征图谱，其重要疾病特异序列特征和分子事件，提示EB病毒致病机制可能类似于HPV和HBV，通过病毒基因整合插入致宿主基因表达干扰，进而导致肿瘤发生发展的新机制。

2018年12月13日，该研究以题为“结外NK/T细胞淋巴瘤中EB病毒基因组学与转录组学图谱”的研究成果被直接接受并快速在线发表在国际知名期刊《自然》子刊《白血病》（Leukemia，IF=10.023）上。

　　NK/T细胞淋巴瘤好发于鼻咽部位，是一类高发于亚洲和南美洲的恶性淋巴瘤。EB病毒感染被认为是NK/T细胞淋巴瘤发病的重要诱因，但其中的具体分子机制尚未被完全揭晓；并且，相对于95%以上成人已携带EB病毒，EB病毒感染与多种其他肿瘤相关的现象让EB病毒感染的致癌作用和机制更显神秘。

为揭示EB病毒在NK/T细胞淋巴瘤发病中扮演的角色，中山大学肿瘤防治中心贝锦新和曾益新课题组利用高通量测序技术获取了NK/T细胞淋巴瘤中EB病毒基因组与表达谱信息，并与公共数据库相应数据进行比较分析。

　　结果发现，NK/T细胞淋巴瘤中存在特异的EB病毒基因组序列突变特征，而且EB病毒编码基因表达图谱与鼻咽癌、胃癌等EB病毒相关肿瘤存在显著区别，说明EB病毒可能通过独特的分子机制参与NK/T细胞淋巴瘤发生发展，提示存在特定转化能力的疾病特异EB病毒亚型。

NK/T细胞淋巴瘤中EB病毒潜在致癌机制

　
　　进一步分析发现，NK/T细胞淋巴瘤样本中EB病毒基因组存在多克隆现象，同时普遍存在大片段缺失事件，包括重要的BART基因区域；深入分析还发现，患者肿瘤基因组中存在EB病毒基因片段整合插入事件；这些分子事件，均造成相应区域基因的干扰现象，比如BART区域miRNA的表达缺失、NHEJ1的异常低表达等。已有的研究证实这些关键基因异常与多种肿瘤发生发展有关，提示了EB病毒参与致癌贡献的新机制。

　　该研究首次在多组学水平绘制了NK/T细胞淋巴瘤中EB病毒的特征图谱，发现EB病毒的重要疾病特异序列特征和分子事件，提示了类似于HPV和HBV的病毒整合插入致使的宿主基因表达干扰可能是EB病毒参与肿瘤发生发展的新机制，为EB病毒的可致癌潜力提供了又一重要证据，为研发EB病毒疫苗和筛选肿瘤治疗靶点提供了新的依据和思路。《自然》子刊《白血病》在短短两个月内直接接受并在线发表了这项成果。

　　中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员、曾益新院士和新加坡国立癌症中心Choon Kiat Ong研究员为本文的通讯作者，彭柔君副主任医师、韩博炜特聘副研究员、蔡清清主任医师为共同第一作者。该项研究获得国家863计划、重点研发计划、国家自然科学基金、青年拔尖人才和青年长江学者等项目资助。
　

相关链接：

Genomic and transcriptomic landscapes of Epstein-Barr virus in extranodal natural killer T-cell lymphoma.

通讯作者简介：

贝锦新教授：

　　贝锦新研究团队主要以临床优势和基础研究相互结合为驱动力，注重多学科、多领域交叉合作，围绕EB病毒感染相关恶性肿瘤关键科学问题，在肿瘤遗传、分子标志物筛选及其功能探索等方面开展系统研究，以期为恶性肿瘤的精准医学研究和转化应用提供解决方案。近五年来在Lancet Oncology、Leukemia、Nature Genetics、Nature Communications、Human Molecular Genetics等著名专业期刊发表重要研究成果。

曾益新院士：

      主要从事恶性肿瘤发病机制研究：在鼻咽癌遗传学研究方面陆续获得突破性成果，明确了鼻咽癌遗传易感性，定位并鉴定了鼻咽癌家族性遗传易感基因，发现了多个散发性鼻咽癌易感基因；在鼻咽癌发病机理方面，首次明确了鼻咽癌发病相关的EB病毒亚型，发现多个重要的致病相关变异；首次分离鉴定了鼻咽癌肿瘤干细胞，提出基因组不稳定性是肿瘤干细胞起源的新学说，有助于阐明肿瘤复发机制。2005年获国家自然科学二等奖，2007年获何粱何利科技奖，2010年获颁瑞典卡罗琳斯卡医学院颁出的第一枚大银质奖章，2012年获广东省科技突出贡献奖。