郑利民课题组发现肿瘤诱导髓系细胞 生成的独特功能与调控机制

2018年8月1日，华南肿瘤学国家重点实验室PI郑利民课题组在《Journal of Clinical Investigation》上发表了题为“Spleen mediates a distinct hematopoietic progenitor response supporting tumor-promoting myelopoiesis”的研究成果。该研究揭示了肿瘤可通过重新启动脾脏髓外造血，来产生具有更强免疫抑制功能的髓系细胞，进而促进疾病进展；并鉴定出其中的关键造血干/前体细胞亚群与调控机制。中山大学肿瘤防治中心2011级直博生吴翀为论文的第一作者。

　

髓系细胞，包括单核/巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞和髓源抑制细胞（MDSC）等，是组织中的重要免疫细胞。它们在机体清除突变细胞和入侵病原，启动、维持以及限制免疫应答和调节组织稳态等过程中均发挥关键作用。但在实体瘤中，髓系细胞可被肿瘤“教育并利用”来帮助疾病进展并影响对治疗的应答，已成为肿瘤治疗的重要靶标。

　　组织中髓系细胞的一个特点是寿命较短，需要不断地被补充以满足肿瘤进展过程中日益增长的需求。调控髓系细胞生成是肿瘤维持自身发展的重要策略。与此相应，在临床上，常可见肿瘤患者外周血髓系细胞增多与粒/淋比上升以及组织中髓系细胞富集等现象，并与患者的不良预后相关。那么，肿瘤是否以及如何介入到免疫细胞的共同前体——造血干/前体细胞（HSPC）的髓系生成活动？我们在之前研究中，检测了实体瘤患者外周血中HSPC的构成，发现：在所有检测的七类肿瘤患者中，其外周血HSPC亚群的构成均发生了显著的髓系偏移。其中，粒-单核细胞前体（GMP）的比例上调了4-7倍，其水平与疾病的进展呈正相关（该研究发表在2014年的PNAS上，肿瘤中心2009级硕博连读生吴文超为第一作者）。在此基础上，课题组进一步研究了肿瘤影响髓系细胞生成活动的发生区域和调控机制。

　　在正常成体哺乳动物中，造血活动（包括髓系细胞生成）主要发生在骨髓，而脾脏仅在胚胎发育早期有造血功能。但该研究发现：在肿瘤影响下，骨髓外的造血活动发生了比骨髓更加显著的改变；而脾脏是肿瘤引起髓外造血（EMH）的主要场所，并呈现出明显的髓系细胞生成偏向。更有意思的是：荷瘤宿主脾脏的LSK细胞（即处于造血系统中最顶端的HSPC群体）具有独特的功能表型（GM-CSF+ LSK），并可产生具有更强免疫抑制功能的MDSC。说明：脾脏造血不仅仅是对骨髓造血在数量上的补充，还可显著影响髓系细胞的免疫特性。

　　在机制上，该研究发现脾脏在肿瘤影响下，通过CCL2/CCR2趋化轴招募这些HSPC，然后通过脾脏基质细胞诱导其上调内源GM-CSF的表达，使脾脏HSPC得以在自/旁分泌GM-CSF的驱使下分化为免疫抑制的髓系细胞。而从治疗的角度，该研究发现阻断脾脏EMH能够协同增强PD-L1免疫检查点抑制剂的疗效。在包括肝癌、胃癌、肾癌和胰腺癌在内的多种实体瘤患者脾脏组织中，均观察到髓系前体细胞富集和髓系细胞生成活跃的现象，其程度与患者的预后生存呈负相关。

该研究发现了肿瘤相关脾脏髓外造血的独特功能及其调控机制，阐明脾脏作为一个不同于骨髓的造血位点，通过“选择性招募和重编程”HSPC来支持促肿瘤髓系细胞生成。此外，该研究首次提供了肿瘤诱导脾脏EMH广泛存在的临床证据。这些发现不仅有助于我们更好的理解肿瘤调控脾脏区域造血/免疫属性的机制，还可为通过选择性干预脾脏造血来重建或恢复宿主抗肿瘤免疫功能的新型治疗策略提供理论基础。