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林东昕、郑健团队发现胰腺癌seRNA甲基化调控组蛋白修饰和癌基因表达新机制

2023/11/17 16:18:04  来源:   阅读数:734

2023年11月13日,华南恶性肿瘤防治全国重点实验室林东昕、郑健研究组在Nature Genetics发表了题为“Super-enhancer RNA m6A promotes local chromatin accessibility and oncogene transcription in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究成果(点击文末阅读原文查看)。此项研究首次揭示了胰腺癌中seRNA甲基化修饰对组蛋白修饰和癌基因表达的调控,扩展了人们对超级增强子及其转录本功能新的认知。此种表观转录组和表观基因组的相互作用必定与其它类型癌症也有关系,因此可能开辟一个癌症中基因表达调控新的研究方向。

 

N6-甲基腺嘌呤 (m6A) 是哺乳动物RNA最常见的修饰,对多种生理和病理过程中基因表达有广泛的影响。中山大学肿瘤防治中心林东昕、郑健研究组前期研究发现,N6-腺嘌呤甲基化的mRNA可解除DNA上的甲基化促进染色质开放,这个表遗传机制在激活食管癌的癌基因表达中起重要作用(Nature Genetics, 2022)。转录组中的另一类RNA即染色质相关RNA也可以被甲基化,但其生物学作用所知甚少。超级增强子产生的RNA (seRNA)是重要的染色质相关RNA,以前被认为是无功能的转录噪声。但随着对其深入研究,现已知道超级增强子可通过其seRNA对基因表达起调控作用。既然seRNA对基因表达有调控作用,那么其m6A修饰到底会有什么样的作用?这个问题悬而未决。最近有研究报道,在小鼠胚胎干细胞中,seRNA-m6A可改变染色质状态和基因表达。但seRNA-m6A在人类细胞中是否有类似的作用?在疾病状态如癌细胞中它的作用又如何?

超级增强子表达seRNA具有显著的组织和细胞特异性。该研究以胰腺癌为对象,发现胰腺癌细胞的seRNA-m6A含量显著高于正常细胞,其原因是由于胰腺癌细胞高表达m6A甲基转移酶METTL3的协同因子CFL1。高表达的CFL1使seRNA一转录出来就被m6A修饰。m6A-seRNA随后被YTHDC2识别,后者招募组蛋白甲基转移酶MLL1,使邻近染色质区域的组蛋白H3K4三甲基化增加,导致局部染色质开放使癌基因表达上调。

该研究先通过收集公共数据库中正常胰腺细胞、胰腺组织和胰腺癌的H3K27ac 染色质免疫共沉淀测序数据,鉴定了在胰腺中激活的超级增强子位置,然后通过整合98例胰腺癌与癌旁正常组织样本的m6A测序数据,描绘了胰腺癌中seRNA-m6A图谱,发现在胰腺癌组织中seRNA-m6A含量显著高于正常组织,这归因于在胰腺癌中高表达的RNA结合蛋白CFL1。研究者运用体外培养的细胞,进行了生化、分子生物学及细胞生物学等实验,证实CFL1是RNA甲基转移酶METTL3的协同分子,它招募METTL3到与其结合的seRNA进行m6A甲基化。显著增加的seRNA-m6A被m6A阅读蛋白YTHDC2识别,后者同时招募组蛋白甲基转移酶MLL1,使其邻近区域的染色质组蛋白H3K4三甲基化增加,导致染色质开放。

 

CFL1-YTHDC2-MLL1调控轴促进胰腺癌染色质开放和癌基因转录的模式图

该研究运用了先进的ATAC-seq、RNA-seq和m6A-seq等多组学和多组学数据的整合分析策略,除了揭示CFL1-YTHDC2-MLL1表观调控轴可促进染色质开放和相应癌基因表达外,还积累了大量可靠数据,为全面的泛癌研究打下了重要基础。因为超级增强子表达具有显著的细胞和组织特异性,泛癌研究对于进一步阐明这种表观转录组和表观基因组串扰在肿瘤形成和进展中的生物学作用具有重要意义。Nature Genetics同期还发表了该工作的研究简报(Research Briefing)。

中山大学肿瘤防治中心博士研究生李芮、博士研究生赵鸿哲和副研究员黄旭东为文章的共同第一作者;郑健研究员和林东昕院士为该研究论文的共同通讯作者。

华南恶性肿瘤防治全国重点实验室林东昕、郑健研究组自2015年成立以来,长期专注于肿瘤基因组学和肿瘤表观遗传学等方面的研究。团队长期招聘博士后、特聘副研究员和研究员,热诚欢迎有肿瘤学、生物信息学、生物化学和分子生物学等背景的人才加入。

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