宫颈癌在全球女性恶性肿瘤中发病高居第3位，85%病例发生于发展中国家。虽然目前因HPV与宫颈癌的关系得到阐明，使宫颈癌的预防和早期发现工作有了很大的进步，但宫颈癌患者的治疗仍是医务工作者面临的难题。宫颈癌患者盆腔淋巴结转移（pelvic lymphnode metastasis, PLNM）是明确的预后危险因素，然而目前关于宫颈癌淋巴结转移的相关机制研究仍缺乏。郑敏教授课题组前期工作中通过自制表达谱芯片检测，建立了宫颈癌PLNM基因预测标签，并发现多个在PLNM（+）宫颈癌组织中差异表达的基因，SPAG5（sperm-associated antigen）为其中之一。
SPAG5是一个纺缍体相关蛋白，通过与纺缍体的直接结合，并介导相关蛋白的结合，调控细胞纺缍体的形成及细胞有丝分裂的正常进行。在前期的工作中，郑敏教授课题组发现，SPAG5 mRNA水平在PLNM（+）患者肿瘤组织中表达高于PLNM（-）患者。课题组对宫颈癌组织中SPAG5蛋白进行免疫组织化学染色，实验证明，SPAG5蛋白在宫颈癌组织中表达明显升高，而在PLNM（+）的患者肿瘤组织中进一步升高，且SPAG5表达升高的早期宫颈癌患者5年无病生存率明显下降，SPAG5可成为宫颈癌患者的独立预后因素。为进一步研究宫颈癌中SPAG5所发挥的作用，郑敏教授课题组尝试在宫颈癌细胞株中敲降SPAG5，发现在蛋白表达水平明显下降的同时，宫颈癌细胞的生长能力、克隆形成能力均受到明显抑制，细胞周期检测发现，SPAG5敲降后宫颈癌细胞发生G2/M期阻滞，进而进入凋亡程序。与此同时，细胞的迁移和侵袭能力也受到抑制。
SPAG5表达水平与宫颈癌临床资料的分析，以及细胞功能实验提示，SPAG5对宫颈癌患者预后的影响可能不仅是促进细胞生长，可能还通过其他方面发挥促癌作用。考虑到SPAG5对纺缍体的功能有调控作用，郑敏教授课题组认为SPAG5可能影响宫颈癌细胞对紫杉醇的敏感性。基于以上假设，该课题组将不同浓度紫杉醇模拟体内紫杉醇的正常血药浓度及局部用药峰值浓度，处理SPAG5敲降及阴性对照宫颈癌细胞。实验结果显示，正常紫杉醇用药浓度下SPAG5敲降对宫颈癌细胞的凋亡有抑制作用，而高浓度紫杉醇作用下SPAG5促进细胞凋亡。在这个过程中，mTOR信号通路的激活抑制细胞凋亡，这与未使用紫杉醇处理的宫颈癌细胞中敲降SPAG5 使mTOR激活但细胞凋亡增加相反。从郑敏教授课题组的实验结果结合其他研究者的报导得出结论：紫杉醇可激活mTOR信号通路，然而信号通路激活后对宫颈癌细胞凋亡的影响，受到SPAG5水平的调控。
郑敏教授课题组的研究结果显示，紫杉醇直接作用于肿瘤细胞的药物浓度可以改变细胞内信号通路的调控，这些改变将最终影响细胞对抗肿瘤药物的敏感性，因此通过对宫颈癌细胞中SPAG5表达水平的检测，可以对用药及其方式有一定指导作用。另外，基于SPAG5及mTOR通路间作用机制的研究，该课题组也希望能够在更进一步的实验中，找到新的肿瘤治疗研究方向。
相关链接：
L-J Yuan, J-D Li, L Zhang, J-H Wang, T Wan, Y Zhou, H Tu, J-P Yun, R-Z Luo, W-H Jia and M Zheng, SPAG5 upregulation predicts poor prognosis in cervical cancer patients and alters sensitivity to taxol treatment via the mTOR signaling pathway. Cell Death and Disease, 2014
作者简介
郑敏，医学博士，2003于瑞士苏黎世大学和伯尔尼大学医学院获得博士学位。现为华南肿瘤学国家重点实验室成员，中山大学肿瘤防治中心妇科教授、博士导师、主任医师。研究获多项科研基金资助，其中国家自然科学基金面上项目3项，发表SCI论文14篇。